Header image  

 

Dr.KORAY HARMANCI
Allerji - Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Uzmanı
 
line decor
Ana Sayfa
line decor
 
 
 
 

 

 


**** BU SAYFA HEKİMLER İÇİNDİR ****

İmmünoterapi Hakkında Bilgiler

 

ALLERJEN İMMUNOTERAPİSİ

 

Allerjen immünoterapisi ( İT ) allerjen ekstrelerinin allerjik bir hastaya giderek artan dozlarda verilerek allerjenlerle karşılaşma sonucu  ortaya çıkabilecek semptomların engellenmesi, bir başka ifade ile hastanın allerjene maruz kaldığında tolere edebilmesini sağlama işidir.

            Avrupa’da mevsimsel allerji ilk olarak 1565 yılında Leonardo Batollo tarafından tanımlanmasına rağmen 1872’de Morrill Wymann polenlerin sebep olduğu klasik allerjik riniti tanımlamış ve yayınlamıştır. Bundan bir yıl sonra Blackley  allerjik rinitin sebebinin çim polenleri olduğunu gözlemlemiş ve ilk olarak polen sayımını gerçekleştirmiştir. Curtis 1900 yılında polenlerin sulu ekstraktlarını kullanarak allerjik rinitli ve astımlı kişilerde semptomların ortaya çıktığını göstermiştir. Polen ekstreleri ile subkutan enjeksiyonlar ilk olarak  1910’da Noon ve Freeman tarafından gerçekleştirilmiştir. Daha sonraki yıllarda günümüzde uygulanan immunoterapinin temellerini atan Robert A. Cooke immunoterapi uygulanan hastaların serumlarında blokan antikor diye adlandırılan serum faktörünün varlığını göstermiş ve bunların pasif transferini gerçekleştirmiştir. İmmunoterapi ile ilgili ilk kontrollü çalışma 1949 yılında yayımlanmış ve o zamandan beride uygulanmakta olan tedavi şeklidir.

            İmmunoterapi için kullanılan antijen ekstrelerinin standardizasyonu 1911 yıllarından beri yapıla gelmekte iken ancak son bir iki dekad da  istenilen standardizasyonlara ulaşılabilmiştir. Standardizasyonda temel amaç allerjen ekstrelerinin toplam allerjenik güç, biyolojik aktivite ve major allerjen içeriği açısından standart hale getirilmesidir. Özellikle bizim ülkemiz gibi gelişmekte olan ülkelerde İmmunoterapi için kullanılan allerjen ekstreleri farklı doz ve aktivitede olabilmekte buda birçok hastanın uygun tedavi almamasına, istenmeyen reaksiyonların doğmasına neden olabilmektedir. Standardizasyonda amaç allerjene karşı immunglobulin E antikorlarının invitro ve invivo olarak saptanmasıdır. Bunun için Amerika Birleşik Devletlerinde Food and Drug Administration (  FDA ) tarafından bu amaçla ID50 Eal ( İntradermal Dilution for 50mm sum of erythema determines the bioequivalent Allergy Unit ) metodunun kullanılması önerilmektedir. Söz konusu allerjene ileri derecede duyarlı olan15 hasta ( Epidermal testte eritem toplamı >80mm) alınır. Her hastada, intradermal test ile toplam 50mm eritem oluşturan allerjen dilüsyonu 3 kat konsantrasyon artışları ile belirlenir. ( D50 ). Onbeş hastada elde edilen ortalama intradermal D50 allerjenin gücünü belirler. Örneğin D50 14 ise 100.000 BAU/ml ( Bioekivalan Allerji Ünitesi ) , D50:12 ise 10.000 BAU/ml, D50:10 ise 1000 BAU/ml

            Klasik immunoterapilerde iki tür aşı kullanılmaktadır, bunlar enjeksiyon şeklinde uygulanan suda eriyen aşılar ve depo veya modifiye aşılardır. Burada amaç allerjenin allerjik özelliğini ( IgE bağımlı reaksiyona yol açma kapasitesi ) azaltarak immünolojik özelliği           ( immun sistemi etkileme gücü ) korumak veya arttırmaktır. Depo aşılarla İT daha etkili olup yan etkileri az aynı zamanda da immünojenitesi yüksektir.

            Antijenler fiziksel veya kimyasal yöntemlerle modifiye edilebilir. Fiziksel modifikasyon alimünyum hidroksit, kalsiyum fosfat, tirozin ve lipozomlarla kaplanarak yapılabilir. Kimyasal olanlar ise formaldehidle, glutaraldehidle, monometoksietilenglikol         ( MPEG ) ile muamele edilmiş aşılardır. Depo aşılarla İT’nin yapılması ile antijenin emilme süresi uzar, anafilaktik şok veya diğer reaksiyonlar azalır, Kalsiyum fosfatla emdirilmiş aşılar depo aşılar arasında daha az yan etkiye sahip olan aşılardır. Alüminyuma emdirilmiş aşılarda  % 20 – 30 oranında lokal nodüller oluşmaktadır.     

            İmmunoterapi halen bilinen tedavi yöntemleri arasında allerjik hastalıkların doğal seyrini değiştirme kapasitesine sahip olan tek tedavi şeklidir. Des Roches ve arkadaşlarının yaptığı kontrollü bir çalışmada sadece bir ev tozuna sensitize 22 çocuğa İT uygulanırken kontrol grubu olarak ev tozuna sensitize 22 çocuk alınmış ve bunlara İT uygulanmamış ve Araştırmacılar aktif tedavi alan ( İT ) grupta hiç yeni sensitizasyon görmezken placebo grubunda %45 oranında yeni duyarlanmalar saptamışlardır ( Hayvan epiteli, alternaria, polen )       Yine venom immunoterapisinde de doğal seyrin değiştiği çok rahatlıkla görülmektedir. Çok uzun yıllardır kullanımda olmasına rağmen IT’ nin etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamıştır. Bu amaçla gerek klinik olarak subjektif  kriterler gerekse serum antikor düzeyleri, mediatörler, sitokinler, T hücre farklılaşması ve diğer immünolojik reaksiyonlar üzerinde araştırmalar devam etmektedir.

            IT sırasında serum allerjen spesifik IgE konsantrasyonu önce yükselir Bunu aylar içerisinde ilk değere bir düşüş izler. Ancak genel olarak bu ilk bazal düzeyin altına düşmez. Buna karşılık mevsimsel polen duyarlılığına bağlı durumlarda İT, spesifik IgE’de  ortaya çıkan mevsimsel yükselmeleri engelleyebilir.

            İmmunglobulin G’ de  ise İT sırasında genellikle bir artış gözlenir. Bu yükselme IgG1 için tedavi başlangıcında olup İT geç fazlarında kaybolur. IgG4 ise tedaviden yıllar sonra da yüksek düzeylerde kalır. IgG antikorlarının allerjik hastalıklardaki koruyucu rolü bloke edici özelliğine atfedilmiştir ( blokan antikor ). Buna göre artan IgG antikorları allerjen bağlamak için IgE ile yarışa girerler ve böylece mast hücrelerinin IgE bağımlı aktivasyonu önlenir. Bir çok çalışma da semptom skorlarında azalma ile artmış serum IgG4 düzeyleri arasında belirgin paralellik vardır. Gehlhar ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmalarının sonucunda İT’ nin etkinliğini değerlendirmede IgG4 ölçümünü altın standart olarak kabul etmişlerdir. Son zamanlarda IgG4/IgG1 oranının tek başına IgG4 veya IgG1 ölçümlerinden daha iyi bilgi verdiğini gösteren çalışmalar bulunmakla beraber aksini savunan çalışmalarda bulunmaktadır

Günümüzde İT’ nin sitokinler ve T hücre üzerine olan etkileri öncelikli olarak araştırılmaktadır. Allerji patogenezinde çok önemli rol oynayan T lenfositler temel olarak interlökin 4 ve interlökin 5 üreten TH2 alt grubu, interferon gama ve interlökin 2 üreten TH    1 alt gruplarına ayrılır. Değişik çalışmalarda IT ile hastalarda TH2_TH1 değişimi görülür. Bunun nedenleri: 

  • Artmış CD25 ( İnterlökin 2  reseptörü ) ve HLA DR düzeyi
  • Makrofaj inhibitör faktör ve Histamin realising faktör stimülasyonlarında azalma ( Shim Y J ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada İT’ile bazofillerden IgE aracılıklı histamin salınımının azaldığı buna karşılık IgE aracılıklı olmayan histamin salınımında bir değişiklik olmadığı gösterilmiştir).
  • Interlökin 4 ve Platelet aktive edici faktörde azalma
  • Tümör nekrozis faktör ve Eozinofilik kemotaktik aktivitede azalma       (Astımlı hastaların hava yollarında meydana gelen eoiznofilik inflamasyonda belirgin azalma yaptığı gösterilmiş ve özellikle mevsimsel duyarlılığı olan hastalarda İT’nin BHR deki mevsimsel artışı bu yolla azalttığı bildirilmiştir, Sundin ve arkadaşlarıda kedi duyarlılığında yaptıkları İT ile sadece spesifik allerjen induced BHR değil aynı zamanda nonspesifik irritanlara,histamini gibi karşı olan BHR’de de azalma göstermişlerdir.) 
  • Interlökin 2 ve interferon gama stimülasyonlarında artış, bu değişimin nedenleri arasında olabilir.

Benjaponpitak ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada IFN&/IL4 oranında ki belirgin artışın ancak verilen allerjen miktarının arttırılması ve İT’ nin uzun dönemlerinde ( En erken bir yıl ) ortaya çıktığı savunulmuştur. Bir başka çalışmada da düşük dozda allerjenin B hücreleri veya dentritik hücreler tarafından sunulmasının TH2 yanıtı arttırabileceği; buna karşılık yüksek doz antijenin makrofajlar tarafından sunulmasının TH1 yanıtı ön plana çıkarabileceği bildirilmiştir.

           

            İmmunoterapi her allerji hastasına uygulanmamalıdır. İT endikasyonları çeşitli derneklerin önerileri doğrultusunda hemen bütün dünya ülkelerinde uygulanmaktadır. Örneğin Kanada Allerji ve Klinik İmmünoloji Derneği, tedavi ve korunmaya rağmen ciddi mevsimsel veya perenial, IgE ile oluşan allerjik rinokonjuktivitte, ayrıca tedavi ve korunmaya rağmen allerjenle temas sonucu bulgu ve semptomları beliren IgE ile oluşan allerjik astımı olanlara İT önermektedir. İngiliz Allerji ve Klinik İmmünoloji Derneği ise etkisinin kesin olmaması ve ciddi yan etkileri nedeniyle astımlı hastalara İT önermemektedir.

Spesifik İmmünoterapi Endikasyonları

  • IgE ile oluşan allerjik hastalıklar ( Deri testleri veya RAST ile Spesifik İgE varlığının gösterilmesi gerekir ayrıca test sonuçları ile semptomlar arasında korelasyon olmalıdır.)
  • Allerjik rinit
  • Allerjik astım
  • Arı sokmasıyla oluşan anafilaksi ( Diğer allerjik hastalıklarda örneğin Allerjik deri hastalıklarında uygulanmaz)
  • Allerjen duyarlılığı ile semptomların birlikteliği
  • Allerjenden kaçınmanın mümkün olmaması
  • Farmakolojik tedaviye yeterli cevabın alınmaması ( Uzun dönem ilaç tedavisini kabul etmeyen hastalar )     

İmmunoterapi 5 yaşından küçüklere ( Bu yaş için yeterli çalışma yoktur genel kabul gören görüş bu yaş grubunun küçük hava yollarına sahip olması ve solunum rezervlerinin az olması nedeni ile İT’ nin solunum problemlerini arttırabileceği endişesidir, ayrıca bu yaşlarda özellikle allerjik rinit ile tekrarlayan viral infeksiyonları birbirlerinden ayırmak güçtür yine inhalan allerjenlere semptomların ortaya çıkabilmesi için uzun süre maruziyet gerekmeside diğer bir görüştür) ve 50 yaşından büyüklere ( Unstable anjina sıklığının artması nedeni ile ) uygulanmamalı. On iki ay içerisinde cevap alınamazsa devam etmemelidir. Cevap iyi ise hasta semptomsuz olana kadar veya 3 – 5 yıl devam edilmelidir (En uzun 5 yıl sürmelidir)

İmmünoterapi Yapılamadığı Durumlar

  • B bloker tedavi gören hastalar ( Ağır ve uzamış anafilaktik reaksiyonlara yol açar)
  • Gebelikte: Gebelik sırasında olası sistemik reaksiyonda uterus kasılması ile abortus ve fötal gelişmenin bozulması söz konusu olabilmektedir Ancak İT alan ve almayanlar arasında prematürite, toksemi, abortus, neonatal ölüm, konjenital malfarmasyonlarda fark görülememiştir.
  • Gebelikte İT başlatılmamalı
  • Önceden alıyorsa dozlar düşük tutulmalı
  • Önceden sistemik reaksiyonlar olmuşsa İT kesilmelidir.
  • Kalp hastalığı olan hastalar ( Hipotansiyonla Myokard perfüzyonunda azalma)
  • Hipersensitivite pnömonisi (Allerjik bronkopulmoner aspergilloz)
  • İmmun kompleks veya otoimmün ( SLE, RA ve diğer kollejen hst ) hastalıklarda İT uygulanmamalıdır.
  • Malignenside uygulanmamalıdır
  • Ciddi psikolojik bozukluklarda uygulanmamalıdır
  • Ağır Astma (FEV1>%70) ( hymenoptera duyarlılığı hariç )
  • Beş yaşından küçük çocuklar

Allerjik hastalıkların, özellikle astma ve allerjik rinitin tedavisinde kullanılan ilaçlar genel olarak hastalık semptomlarını baskılamakta ve semptomları gidermekte etkilidirler. İT’nin temel amacı ise hastalığın doğal seyrini değiştirip ilerlemesini engellemek yeni duyarlılıkların önüne geçmek ve hastalıktan tam bir iyileşme sağlamaktır.

İmmünoterapi yalnızca venom ve inhalant allerjen duyarlılığına bağlı gelişen allerjik rinokonjiktivit ve allerjik astma tedavisinde kullanılır.

Venom İmmünoterapisi: İT’ nin bilinen en etkin uygulama alanlarından biridir. Hastaların büyük çoğunluğunda 3 – 5 yıllık bir tedaviden sonra kalıcı bir koruma elde edilir. Venom İT’sinde etkinlik %90’ın üzerindedir. Ancak hastalarda genel olarak deri reaktivitesi devam eder. Hamilton RG ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada Venom İT alan hastalarda tekrar eden arı sokmalarında sistemik reaksiyon oranı % 5 iken plasebo grubunda bu oran % 60’lara kadar çıkabilmiştir.       

            Kedi İT : Standardizasyon için major allerjen miktarının ölçülmesi ( mg veya ng ) gelişen teknoloji ile birlikte gerçekçi bir amaç haline gelmiştir. Günümüzde majör kedi allerjeni ( Feld1 ) ölçümleri bu şekilde yapılabilmektedir. Taylor ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada provakasyonla kanıtlanmış kedi duyarlılığı olan 10 astımlı hastanın 5’ine plesobo diğer yarısına da aktif İT uygulanmış ve İT grubunda tedavinin 4. ayında deri testi duyarlılığında azalma ve tedavi öncesine göre 10 kat daha az spesifik BHR saptanmıştır. Ohman ve arkadaşlarıda 10 astımlı hastada benzer sonuçları elde etmişler ve kedi  İT’nin nonspesifik BHR’ye etki etmediğini bildirmişlerdir.  Sundin ve arkadaşları ise 41 allerjik astımlı hastada yaptıkları çalışmada kedi İT’nin nonspesifik BHR’yide azalttığını göstermişlerdir. Hedlinde yaptığı çalışmada İT bitiminden 3 yıl sonra spesifik BHR’deki iyileşmenin sürdüğünü ancak 5. yılda bunun kaybolduğunu göstermiştir. Valovirta ise konjiktival ve bronşial chalenge ile gösterdiği 27 köpek duyarlılığı olan astımlı hastaların 15’ine İT uygulamış kalanlarına ise plesabo  uygulamış ve ne semptom skorlarında nede BHR’de fark bulamamıştır.

            Sonuç olarak kedi İT’de klinik etki gösterilmiş, hastalarda bronş duyarlılığında, semptom ve ilaç skorlarında iyileşme kaydedilmiştir.

            Küf mantarları ( mold ) IT ile ilgili deneyim sınırlıdır. Cladosporium ve Alternaria İT’sinin etkili olduğu bildirilmiştir.

            Ev tozu akarı IT ile yapılan ilk çalışmalarda yetersiz antijenik güç ve ekstrelerin standardizasyonu ile ilgili problemler nedeni ile başarılı olmamıştır. Ev tozu ile yapılan IT ile Allerjik rinitte belirgin fayda sağlanmasına rağmen astım da yeri tartışmalıdır. Aas ve arkadaşlarının 80 astmatik çocukta poitif deri testleri ve chalenge testleri ile ev tozu akarı duyarlılığı olan çocukların yarısına İT yarısına ise plesebo uygulamış ve İT alan grupta hem subjektif klinik iyileşme hemde spesifik BHR’de azalma göstermiştir. Smith’ de benzer bir çalışma yapmış ve bu etkilerin en erken tedavinin 4. ayında ortaya çıktığını göstermiştir.

            Akar duyarlı hastalarda mutlaka öncelikli olarak çevre düzenlemesi yapılmalı ve hastaların akar antijenleri ile teması önlenmeye çalışılmalıdır. Bu önlemler alınmadan İT’ye başvurulmamalıdır. Yapılan çalışmaların ortak özellikleri olarak hastaların subjektif olarak günlük semptom skorlarında düzelme olduğu ve objektif olarak spesifik mite allerjenlerine karşı gelişen bronşial provakasyonda düzelme olduğu gösterilmiştir. Ayrıca Bosquiet ve arkadaşlarının 215 allerjik hastada yaptıkları çalışmada İT’nin birinci yılında FEV1’ lerinde belirgin iyileşme olduğunu bildirmişlerdir. Ve bu çalışmada yaş büyüdükçe IT’nin etkinliğinin azaldığı ayrıca perenial semptomları olanların, kronik sinüs problemleri olanların ve aspirin intoleransı olanların İT’den daha az faydalandığı  gösterilmiştir.

            İnhalan allerjen İT’sinin en etkili olduğu grup polen duyarlı hastalar ve özellikle polen duyarlı allerjik rinokonjiktivitli hastalardır. En fazla deneyim çayır polenleri ve ragweed           (Kuzey Amerika’da daha çok bulunan bir ot çeşidi) ile kazanılmıştır. Her iki antijen ile yapılan İT’nin  allerjik rinit ve konjuktivitte etkinliği bir çok çalışmada kanıtlanmıştır. Yapılan çift kör kontrollü çalışmalarda polen IT şle klinik skorlarda azalma, polenlere bağlı BHR’deki mevsimsel artışlarda azalma, polene bağlı spesifik bronşial reaktivitede azalma gözlenmiştir.

            Polen duyarlı hastalarda İT’nin başarısını etkileyen en önemli faktörlerden biri duyarlılık gözlenen polen sayısı ve çeşididir. İzole duyarlılığı olan hastaların çoklu duyarlılık gösteren hastalara göre İT’den daha çok yararlandıkları bilinmektedir. Klinik uygulamada ise hastaların büyük çoğunluğu bu çoklu duyarlılık gösteren gruba girmektedir.   

            Allerjik rinitte İT etkinliği kanıtlanmış ve Dünya Sağlık Örgütünün yayınladığı raporlarda astımdan farklı olarak endikasyonları verilmiştir

  • Anti histaminik ve topikal ilaçların semptomları yeterince kontrol altına alamadığı hastalar
  • İlaç tedavisini kabul etmeyen hastalar
  • İlaç tedavisinin istenmeyen reaksiyonlara yol açtığı hastalar
  • Uzun dönem ilaç tedavisini kabul etmeyen hastalar

Allerjik rinitte İT’ nin etki mekanizması: IT alan hastalar plesebo ile karşılaştırıldıklarında hem mukozada hem de nazal sekresyonlarda biyokimyasal değişiklikler bulunur. İT esnasında histamin, tosyl- L arginin methyl esterase ( TAME) ve prostaglandin G2 düzeylerinde azalma gösterilmiştir. Bu bize allerjik rinitte erken dönemde mast hücreleri tarafından salınan mediatörlerin İT ile baskılandığını gösterir. İT ayrıca allerjik rinitin geç fazında anahtar rol oynayan eoinofil gibi inflamatuvar hücrelerde de azalmaya sebep olur. İT alan hastaların burun mukozasından yapılan biopsilerde polen döneminde eozinofil miktarının pleseboya göre %400 oranında azaldığı, CD25+ (IL 2 reseptörlerini gösterir) hücrelerin belirgin arttığı, CD3+ T Hücrelerinde azalma, IL5’i kodlayan mRNA expresyonunun da azalma ve son yıllarda yeni olarak tanımlanan IL4 mRNA ekspresyonunda azalma olduğu gösterilmiştir. İnterferon gama mRNA ekspreyonunda ise artma mevcuttur.

Allerjik rinit tedavisinde kullanılan ilaçlar hem  çok efektif  hemde önemli yan etkileri olmayan ilaçlar olmasına karşın sadece semptomatik iyilik hali yaparlar. İT ise hastalığın doğal gidişatını değiştiren bir tedavi şeklidir. Varney V ve arkadaşlarının ciddi allerjik rinitli 36 hastada yaptıkları çalışmada İT alan hastaların pleseboya göre semptom skorlarında ve ilaç gereksinimlerinde belirgin azalma olduğu ayrıca tedavinin birinci yılında tekrar edilen deri testlerinde duyarlılığın %36 oranında azaldığı gösterilmiştir( Plesabo grubunda deri testlerinde hiç değişiklik olmamıştır). Pajno GB’ nin yaptığı çalışmada ev tozuna karşı monosensitize hastalarda İT alan, ilaç tedavisi alan ve plesabo alan hastaları karşılaştırmış ve 6 yıllık izlemlerinin sonucunda İT’nin yeni sensitizasyonlara karşı koruyucu olduğunu  göstemişlerdir. İtalya’dan yapılan çift kör kontrollü grass polen allerjisi olan hastalar iki gruba ayrılmış ve bir gruba İT diğer gruba ise Plesabo verilmiş sonuçta İT alan hastalarda semptom skorları, ilaç gereksinimleri, göğüs semptomları belirgin olarak daha iyi bulunmuş, ayrıca polen döneminde görülen PC20’deki mevsimsel düşme görülmemiştir. Halbuki plesabo alanlarda PC20 3-4 kat daha düşmüştür. İlginç olarak tedavinin bitiminden iki yıl sonrada PC20’deki mevsimsel düşmeler gözlemlenmemiştir. Polzehi’de İT alan grupta semptomatik iyileşmenin olduğunu ancak solunum fonksiyonlarına IT’nin bir etkisi olmadığını bildirmiştir.

            Çocukluk çağında İT ile ilgili en ilgi çeken sorulardan biri allerjik rinitli çocuklarda İT’nin astma riskini azaltıp azaltmadığıdır. Bu konuda Lars Jacobsen çok sayıda araştırma yapmıştır.  Jacobsen  3 yıl boyunca İT alan rinitli hastaları tedavi bitiminden 6 yıl sonra değerlendirdiğinde rinit semptomlarındaki iyileşmelerin % 86 oranında devam ettiğini, astma semptomlarındaki iyileşme oranlarının ise %68 oranında devam ettiğini görmüş, başlangıç deri testlerine göre altı yıl sonraki deri testlerinde azalma görmüş, IgE düzeylerinde ise bir değişiklik gözlemlememiştir. Aktif olarak İT alan rinitli hiçbir hasta da astım gelişmemiştir. Bu konuda çalışmalar devam etmektedir.

            İmmünoterapi mevsimsel allerjik rinokonjiktivitte perennial rinokonjiktivitten daha etkilidir. Allerjik rinokonjuktivitte günümüz verilerine dayanarak öncelikli olarak allerjen eliminasyonu ve ilaç tedavisi denenip yanıt alınamayan, ya da ilaçları tolare edemeyen hastalara uygulanması önerilmektedir.

            Üst solunum yolu allerjisi olan hastaların İT’den daha çok yararlandıkları bilinmektedir. Astmada İT kullanımı konusundaki veriler ise bu kadar net olmayıp, tartışmalı bir konudur. İmmünoterapiye çocuklarda erişkinlere göre daha iyi yanıt alındığı ve çok sayıda allerjen duyarlılığı olan kişilerde iyi sonuç alınmadığı bildirilmiştir.

            Günümüzde kabul edilen İT uygulama endikasyonlarından en önemlileri

  • Az sayıda allerjene karşı duyarlılığın olması
  • Allerjen eliminasyonunun yapılamaması
  • Astmanın hafif orta şiddette olması (FEV1>70)
  • Hastalığın ilaç tedavisine yanıt vermemesi, yada ilaçların tolere edilememesidir.

Abramson ve arkadaşlarının yayınladıkları plesebo kontrollü çift kör randomize çalışmaları içeren bir meta analiz ilginç sonuçlar göstermiştir. Bu meta analize dahil edilen toplam 20 çalışmadan dokuzu akar, beşi polen, beşi hayvan antijeni biri de küf mantarları ile yapılmıştır. Astmada İT’nin önemli oranda semptomatik iyileşme, ilaç kullanımı ve bronşial reaktivitede azalma ortaya konmuş, ancak solunum fonksiyonunda belirgin düzelme gözlenmemiştir. Ross ve arkadaşlarının yaptıkları metaanalizde de benzer sonuçlar ortaya çıkmıştır. Bu meta analizde İT plesaboya göre % 71 oranında efektif bulunmuştur. En önemli iyileşme astma semptomlarında olurken ilaç kullanımında azalma, bronşial chalenge testleri ve solunum fonksiyonları üzerine olan etkileri minimal olmuştur.  

Creticos ve arkadaşlarının çift kör randomize yaptıkları bir çalışmada polen duyarlılığı olan astımlı erişkin hastalarda İT semptom skorlarında iyileşme, ilaç gereksiniminde azalma, PEF’te minimal artış yapmasına karşın metakoline havayolu duyarlılığını değiştirmemiştir. Ayrıca klinik iyileşmenin 2. yılda görülmediği bildirilmiştir. 1997 yılında Adkinson NF ve arkadaşları tarafından  yayımlanan  çalışmada orta ağır astması olan 121 çocuk üzerinde çift kör, plesobo kontrollü  randomize yöntemle yapılmış bir çalışmada, farmakolojik tedavilerini almaya devam eden hastalara en fazla 7 allerjen içeren bir karışım ile ortalama 2 yıldan fazla bir süre İT uygulanmıştır. Plesobo ve İT grupları arasında ilaç skoru, oral kortikosteroid kullanımı, astma remisyonu, semptom skoru, zirve akım hızı ve metakolin duyarlılığı bakımından farklılık bulunmamıştır. Yazarlar ‘’ uygun tedavi kullanan perennial astmalı hastalarda iki yıllık İT’nin ilave bir fayda sağlamadığı’’ sonucuna varmışlardır. Ancak bu çalışmadan sonra geniş tartışmalar başlamıştır. İT’ nin önde gelen isimlerinden Bosquet ve Malling  bu çalışmayı fazla sayıda allerjenin bir arada kullanılmış olmasından dolayı eleştirmiş ve allerjenlerin karışmasının birbirlerinin hızlı yıkımına neden olabileceğini ve İT’nin bu nedenle başarısız olabileceğini belirtmişlerdir.

            İmmunoterapinin etkinliği allerjen dozu arttıkça artmaktadır ancak bu durumda da İT’nin yan etkileri gündeme gelmektedir. Bu yan etkiler sistemik veya lokal reaksiyonlar şeklinde olabilmektedir. Bu çeşit komplikasyonlar konvansiyonel İT alan hastaların % 0.8- 46.7’sinde görülebilmektedir. Potent standardize allerjen ekstreleri standardize olmayanlardan daha etkilidir ancak daha çok reaksiyonlara neden olabilmektedir. Dozaj hatası, semptomların varlığı, yüksek derecede aşırı duyarlılığın olması, beta bloker kullanılması, doz değişimi, yeni şişeden enjeksiyon, semptomların alevlendiği mevsimlerde enjeksiyon yapılması diğer faktörlerdir. Sistemik reaksiyonlar uygun olmayan tekniklerle yapılan enjeksiyonlardan sonra da sık gelişebilmektedir. İntramuskuler veya küçük damarlara yakın enjeksiyonlarda sisitemik emilimin fazla olmasına bağlı olarak sistemik reaksiyonların yüksek oranda görülmesine neden olmaktadır. Astmalı hastalarda yapılan bir çalışmada İT ile lokal ve sistemik reaksiyon görülme sıklığının %5 – 35 oranında değiştiği bildirilmiştir. En fazla görülen yan etki aşı yerinde şişlik ve kızarıklıktır. Lokal reaksiyonlar 4cm’den büyük ve 24 saat veya uzun sürüyorsa anafilaksi gelişebilmesi olasılığı dolayısıyla doz arttırırken dikkatli olunmalıdır. Bu tip lokal reaksiyon gösteren hastalara soğuk kompres, oral antihistaminik uygulaması ve İT dozunun azaltılması gerekmektedir. Bunlar çok önemli olmayan yan etkiler gibi gözükse de sistemik reaksiyonların başlangıcı da olabilir. Sistemik reaksiyonlar ve anafilaksi İT’nin en korkulan ve en önemli riskleridir. Vasovagal reaksiyonlar anafilaktik reaksiyonlardan farklıdır. Bu hastalarda kan basıncı düşüşü ile beraber nabız yavaşlaması, deri soğukluğu, terleme olur. Ürtiker veya angioödem yoktur. Bu tip reaksiyonlar sırasında ayaklar kaldirılmalı doz modifikasyonu yapılmamalıdır. Sistemik reaksiyon ise İT sırasında görülen en ciddi reaksiyondur. Hastalar basit kurdeşenden ağır anafilaksiye kadar değişik belirtiler gösterebilirler. Sistemik reaksiyon olarak:

  • Yüzde kızarıklık, sıcaklık, terleme
  • Ürtiker, avuç içi ayak tabanı ve saçlı deride kaşıntı
  • Boğazda kaşınma ve tıkanma hissi
  • Göğüste baskı hissi, vizing, dispne
  • Boğulma hissi
  • Rinit belirtileri
  • Paroksismal öksürük, stridor, disfoni
  • Taşikardi, hipotansiyon
  • Angioödem, konjuktivit
  • Ağızda metalik tat
  • Uterus krampları en önemli klinik belirtileridir.

  Sistemik reaksiyonların büyük çoğunluğu ilk yarım saatte görülür bazı yazarlar bunun 6 saate kadar uzayabileceğini söylese de aşı yapılanların en az yarım saat gözlemlenmesi gerekmektedir. Amerika Birleşik Devletlerinde 1987 – 1991 yılları arasında İT uygulanan astmalı hastalar arasında 19 ölüm vakası bildirilmiştir. İngilterede de 1957 – 1986 yılları arasında 357 adet ciddi sistemik reaksiyon bildirilmiş, bunların yarısı anafilaksi yarısıda bronkokontruksiyon şeklinde görülmüş. Bu dönemde toplam 26 ölüm bildirilmiştir.

Anafilakside :

  • Ayaklar kaldırılarak başa kan akımı sağlanır
  • 1/1000’lik adrenalin 0.3-0.5 ml İT yapılan yere subkutan olarak yapılır
  • 0.3 ml 1/1000 adrenalin ise karşı kola subkutan olarak yapılır
  • Diphenhydramin IV veya IM 1.25 mg/kg ( 1 – 2 mg/kg ) verilir
  • İnjeksiyon yerine turnike takılır
  • Bronkospazm varsa  IV aminofilin 2 – 4 mg/kg / doz ( 20 dakikada )
  • Hidrokortizon 5 mg/kg
  • Larinks ödemi varsa  O2, entubasyon, trakeaostomi
  • Hipotansiyon varsa   vazopressörler, sıvı, kortikosteroidler
  • Kardiyak arrest varsa resistasyon, sodyum bikarbonat, defibrilatör, anti aritmik ilaçlar uygulamak gerekir. 

 

            Astım tedavisinde hem daha ucuz hem daha kolay uygulanabilir hemde daha güvenli olan ilaçların yanında İT tartışmalı olarak kalacak gibi gözükmektedir. Zaten Dünya Sağlık Örgütünün yayımladığı bildiride de İT ancak astımın ilaçla kontrol altına alınamadığı durumlar ve allerjenden kaçınmanın mümkün olmadığı durumlarda düşünülmesi gerektiğini bildirilmiştir. Zaten hafif orta şiddete astması olan hastalarda doğru yöntemlerle ilaç kullanıldığında hastalığın tamamen kontrol altına alındığı, solunum fonksiyonlarının düzeldiği, bronş hiperreaktivitelerinde belirgin azalmaların hatta tam düzelmelerin olduğu görülmektedir. İlaç kullandığı halde iyi olamayan hastaların ya ilacı doğru kullanmadığı, ya ilaç dozunun az geldiği, ya da sadece B2 agonist, teofilin gibi semptom giderici ilaçları kullanıp uygun antiinflamatuvar ilaç almadıkları anlaşılmaktadır. Bu nedenle günümüzde immunoterapinin en önemli endikasyonu olan hem hafif astmalı hem de ilaç tedavisine yanıt vermeyen hasta ile pek karşılaşılmamaktadır. Ayrıca İT nonspesifik BHR’yi azaltmamaktadır. Örneğin akar, ya da polen duyarlılığı olan İT’deki bir hasta viral solunum yolu enfeksiyonları sırasında, ya da çok sigara içilen bir ortamda kaldığında yine semptomatik hale gelecek, hatta krize bile girebilecektir. Halbuki ilaçlar genelde bronş inflamasyonunu tedavi ederek solunum yolu hiperreaktivitesini azaltmakta, bu nedenle hem allerjenlere, hem de nonspesifik uyaranlara karşı koruyucu olmaktadır. bugün için bronşial astımda tam kür sağlayan bir tedavi şekli yoktur. Hem İT hem de ilaçlar kesildikten bir süre sonra semptomlar tekrarlayabilmektedir. Ancak İT çok uzun süren bir tedavi şekli olduğu için özellikle çocukluk yaş grubunda görülen spontan remisyonlarhasta ve doktorlar tarafından yanlış olarak bu tedavinin etkisi olarak değerlendirilebilmektedir.         

            Immunoterapi ile ilgili en önemli sorulardan biride tedavinin süresidir. Uygun koşullarda ve uygun süre ( 3-5 yıl ) yapılan İT’nin etkisinin uzun yıllar sürebileceği gösterilmiştir. Jacobsenin yaptığı çalışmada İT bitimini takiben 6. yılda hala İT’ nin etkinliği bildirilmiştir.

            İmmunoterapi yalnızca resmi bir allerji eğitimi almış, yeni standadize edilmiş antijenleri kullanma konusunda hazırlanmış protokolleri uygulayabilen, anafilaksi semptomlarını tanıyıp müdahele edebilen allerji uzmanları tarafından yapılmalıdır.   

            İmmunoterapinin etkinliğinin arttırılması ve istenmeyen etkilerin en aza indirilmesi için uygun endikasyonla yeterli doz ve sürede standardize allerjenler kullanılarak bir allerji uzmanı tarafından yapılmalıdır. Mevcut yöntemin iyileştirilmesi ve yeni İT yöntemlerinin bulunması ile allerjik hastalıklara daha kesin bir çözüm getirilmesi beklenmektedir.

KAYNAKLAR:

  1. Abramson M, Puy R, Weiner J. Immunotherapy in asthma: an updated systematic review. Allergy 1999;54:1022-1041.
  2. Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM. Is allergen immunotherapy effective in asthma ? A meta- analysis of randomized controlled trials. Am J Respir Crit Care Med 1995;151:969-974.
  3. Adkinson NF Jr. Immunotherapy for allergic rhinitis. N Engl j Med 1999; 341:522-524.
  4. Adkinson NF Jr, Eggleston PA, Eney D, et al. A controlled trial of immunotherapy for asthma in allergic children. N Engl J Med 1997; 336: 324-331.
  5. Barnes P. Is there a role for immunotherapy in the treatment of asthma? No. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:1227-1228.
  6. Bousquet J, Demoly P. Specific immunotherapy in rhinitis and asthma . Ann Allergy Asthma Immunol 2001;87 ( Suppl):38-42.
  7. Creticos P. The considerations of immunotherapy in the treatment of allergic asthma.    Ann Allergy Asthma Immunol 2001;87 ( Suppl):13-27.
  8. Creticos, P. S., C.E., Reed, P.S. Norman, J. Khoury, N.F. Adkinson et all. Ragweed immunotherapy in adult asthma. N. Engl. J. Med  1996; 334:501-506.
  9. Des-Roches A, Paradis L, Menardo Jl, Bouges S, Daıures JP, Bousquet J. Immunotherapy with a standardized Dermatophagoides pterynossinus extract. VI. Specific immunotherapy prevents the onset of the new sentizasions in children. J Allergy Clin Immunol 1997;99:450-453.
  10. Durham SR, Walker SM,Jacobson MR. Long term clinical efficasy of grass pollen immunotherapy. N Engl. J. Med. 1999;341:468-475.
  11. Jacobsen L. Preventive aspects of immunotherapy : prevention for children at risk of developing asthma. . Ann Allergy Asthma Immunol 2001;87 ( Suppl):43-46.
  12. Möller C, Dreborg S, Hosne A, Halken S, Koller Y et all. Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis ( the PAT_ Study ). J Allergy Clin İmmunol 2002;109:251-256.
  13. Norman P. Is there a role for immunotherapy in the treatment of asthma? Yes. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:1225-1228.
  14. Pajno G, Barbero G, De luca F, Morabiota L. Prevention of new sensitizations in asthmatic children monosensitized to house dust mites by specific immunotherapy. Clin Exp Allergy 2001;31:1392-1397.
  15. Penolepe AE, Jacquelyn M, Sanders K. A double blind placebo controlled immunotherapy dose response study with standardized cat extract. J Allergy Clin Immunol 2003; 111:155-161.
  16. Ross R, Harold S, Finegold I. Effectiveness of Specific Immunotherapy in the Treatment of Asthma: A Meta Analysis of Prospective, randomized, Double blind, placebo controlled studies. Clin Ther. 2000;22:329-341.
  17. Ross R, Harold S, Finegold I. Effectiveness of Specific Immunotherapy in the Treatment of Allergic Rhinitis: An Analysis of randomized, Prospective, Single- or Double blind, placebo controlled studies. Clin Ther. 2000;22:342-350.
  18. Wray B. Asthma: best treatment options. Ann Allergy Asthma Immunol 2001;87          ( Suppl):9-12.
  19. Xi Yang. Does Allergen Immunotherapy Alter the Natural Course of Allergic Disorders? Drugs 2001;61:365-374.

 

 

 

 
   

 

 

Yasal Uyarıdır;

korayharmanci.com sitesi hiçbir şekilde tıbbi tavsiye, tanı ve tedavi önerisinde bulunmaz. Mevcut sağlık sorununuz için, mutlaka ilgili uzmanlık alanından bir doktora başvurunuz. Site üzerinden edinilen bilgilerin "hatalı yorumlanmasına" bağlı oluşabilecek herhangi bir sağlık probleminde sorumluluk kabul edilmez. korayharmanci.com sitesinde yayınlanan metin ve resimlerin her hakkı saklıdır. İzin alınmadan herhangi bir yayın aracında kullanılamaz.

Site Sahibi : Dr. Koray Harmancı